綜述

   納米藥物研究近些年主要著重在藥物的傳遞方向并發(fā)展迅猛積極影響，納米粒的大小可以有效減少毒性和副作用相貫通。所以擴大，控制這些納米粒的粒徑大小是非常必要的技術。以前我們檢測產(chǎn)品的粒度大都是在實驗室完成的讓人糾結，然而現(xiàn)在我們也可以在制備過程中可以進行在線檢測大幅拓展。這篇應(yīng)用講解了BIND醫(yī)療公司在英國劍橋MA完成這一開拓性的實驗創(chuàng)舉——將動態(tài)光散射技術(shù)運用到藥物納米載體Accurins的生產(chǎn)線上品質。

介紹

   BIND醫(yī)療是一家生物醫(yī)藥公司奮勇向前，專門從事給將給藥納米載體Accurins(見圖1)用于治療癌癥以及其他需要用藥的重病顯示。通過控制釋放聚合物技術特點，靶向和傳遞醫(yī)療媒介的載體的能力，研發(fā)新穎的靶向療法的納米科技可行平臺共同努力。

   Accurins就是典型的由PLA-PEG聚合物（聚丙交酯—聚乙二醇）和API(藥物活性成分)組成的80nm-120nm的納米粒子保持競爭優勢，PLA聚合物部分提供了相對的疏水內(nèi)芯來包裹斥水性的API藥物成分,且PLA聚合物可生物降解。親水性的PEG聚合物部分被用來覆蓋住顆粒表面發展邏輯，以達到預(yù)期的擺脫調(diào)理素的作用（免疫）和血液循環(huán)時網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)里的細胞吞噬作用方案。80nm-120nm大小的納米粒經(jīng)由 血管時滲漏（加大滲透性和滯留時間以及順磁共振作用），剛剛好可以聚集在腫瘤部位而不被脾臟過濾掉實現。這也是一個可以保持物理化學(xué)性能（載藥量持續向好、控制釋放、過程能力、包括后無菌滲入和凍干）的尺寸大小組合運用。

  Accurins是通過高壓均質(zhì)來剪切油滴和水混合的分散相從而制備成納米乳，控制乳滴粒徑大小相當(dāng)重要高質量，因為它決定了終藥物產(chǎn)品的整個粒度分布研究與應用。影響乳滴的大小因素很多，包括原料特性迎難而上，配方有效保障，均質(zhì)機的性能激發創作，和生產(chǎn)過程的設(shè)置參數(shù)等等。整個過程主要就是通過控制均質(zhì)機的來調(diào)節(jié)批次的粒徑大小稍有不慎。

   Bind公司目前在研究一款用于臨床的產(chǎn)品-BIND-014探索，也是一種在研發(fā)的Accurins，它用于運載多烯紫杉醇（傳遞前列腺癌薄膜抗體PSMA）到實體瘤和癌細胞上面全面協議。這里所有試驗都是圍繞著BIND-014 Accurins來展開的重要作用。

在線DLS動態(tài)光散射

   動態(tài)光散射(DLS)是亞微米粒子首先選的粒徑檢測方法。 DLS 運用了小顆粒在液體中做無規(guī)則的布朗運動原理講實踐， 系統(tǒng)檢測出顆粒做布朗運動所產(chǎn)生的平移的擴散系數(shù)增幅最大， 再代入到斯托克斯愛因斯坦方程Stoked-Einstein，從而得到顆粒的粒徑大小最為顯著。

（D=KBT/6πnR）  (1)

D=擴散系數(shù)滿意度，KB= 波爾茲曼系數(shù)，n= 黏度生產能力，R= 粒子半徑智慧與合力。

    動態(tài)光散射技術(shù)DLS數(shù)幾十年一直是實驗室里標配的檢測粒度的儀器，但在線檢測顆粒度的儀器卻非常少可持續。Particle Sizing System (PSS)美國PSS粒度儀公司現(xiàn)在為客戶的生產(chǎn)線上提供了跟蹤在線檢測產(chǎn)品的粒度儀範圍和領域。PSS在線系統(tǒng)會隨機從生產(chǎn)線上抽取一只樣品，進行自動稀釋以避免多重散射帶來的影響業務，然后檢測該樣品，檢測完后有所增加，繼續(xù)不斷地重復(fù)檢測（如果2所示）完善好。一個完整的檢測循環(huán)大約需要2分鐘， 這樣就可以持續(xù)地將產(chǎn)品的粒度信息提供給監(jiān)測整個生產(chǎn)操作的工程師供給。 

實驗細節(jié)：

   PSS在線DLS系統(tǒng)安裝在高壓均質(zhì)機的下游全過程，設(shè)計成每2分鐘可在生產(chǎn)線上進行抽取乳液。DLS的流體系統(tǒng)將乳液在水中稀釋全面革新，類似于下游的Accurins運載方法勞動精神，在一個流動型的樣品池里將樣品自動稀釋到的目標濃度，也就是能符合檢測的散射光強度300KHZ（300KCt/sec）方便。 

三個批次的檢測結(jié)果如下：

      一個批次是通過均質(zhì)機改變壓力明顯，檢測11個在線的樣品粒徑。從而形成了壓力與粒徑的相互關(guān)系基石之一。

      一個批次是采取不同的工藝條件導(dǎo)致了目標粒徑的和*批次的前兩個有了些許差別基礎上。

      后在通過調(diào)節(jié)壓力后，才將后的四個粒徑拉回到原來的目標值行業分類。

      一個批次是用于臨床的研發(fā)批次預下達，間隔5分鐘采樣增持能力，檢測了8個樣品，證明其找到的合適的壓力點是可以得到穩(wěn)定的粒徑的創新為先。

結(jié)果：

   *次實驗（圖3 和圖4）結(jié)果表明了壓力與粒徑的關(guān)系提高鍛煉，很顯然，隨著曲線趨勢的擬合行業內卷，粒徑與壓力的斜率是9nm/1000 psi進行培訓。也可以說壓力每增加1000psi，樣品的粒徑就大約增大9nm高質量。

    第二批次的實驗（圖5）應用情況，在1000 psi內(nèi)調(diào)節(jié)壓力，壓力降低， 初的平均粒徑就比目標粒徑偏低了5到7個nm的粒徑也逐步提升，隨后的幾個點，壓力升高能力和水平，平均粒徑就比目標粒徑增大了5到10個nm組織了。

    后一組測試數(shù)據(jù)（圖6），是來自使用在線粒度儀檢測的*次臨床批次註入了新的力量。雖然BIND公司之前有操作規(guī)程表現，在粒徑超出目標粒徑范圍后，通過適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)壓力值來改變粒徑大小說服力。如今的積極性，就沒有必要再按照以前的老方法做了。所有的八次測試均在100nm左右深刻變革，粒徑及其均勻高效。

結(jié)論：

    DLS在線系統(tǒng)與Accurins的生產(chǎn)過程結(jié)合在一起，通過找出適宜的條件來整個批次的粒徑符合規(guī)格的要求進一步意見。采用在線的測試手段重要部署，可減少為了獲得預(yù)期的乳粒粒徑而改變工藝再去評估其是否符合的時間。此外產業， 產(chǎn)品質(zhì)量在線監(jiān)控要遠比拿著脫線批次的樣品去實驗室檢測好的多數字技術。DLS動態(tài)光散射在線是一種非常有價值的過程分析技術(shù)。