均一性與穩(wěn)定性控制

目前核心技術體系，大約 40%的已批準(zhǔn)上市的藥物和 90%正在開(kāi)發(fā)中的藥物認為，是由難溶性分子組成完善好，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）中的Ⅱ類和Ⅳ類良好。一些已上市的藥物中仍存在溶解度差、滲透性低組織了、代謝快、安全性和耐受性差等問(wèn)題，限制了其在臨床中的高效應(yīng)用[1]關規定。將藥物開(kāi)發(fā)成納米尺寸的制劑有助于增強(qiáng)許多水溶性差藥物的生物利用度和溶解度 更多的合作機會。市場(chǎng)上已有多種納米藥物劑型，如納米粒指導、納米晶體可以使用、微乳、脂質(zhì)體關註點、脂質(zhì)乳基石之一。其中，納米晶制劑占有很大比例安全鏈。

藥物納米晶是將藥物粒徑降低至納米級(jí)行業分類，當(dāng)藥物以納米尺寸存在時(shí)，可高效提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率增持能力，減少給藥體積資料、降低毒副作用，提高生物利用度重要的意義。另一方面集成，20-1000 nm 范圍內(nèi)的納米晶尺寸可以顯著提高難溶性藥物的粘液穿透規模最大、內(nèi)吞作用和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，極大地影響納米晶在胃腸道的口服吸收效率，提高其口服生物利用度 ^[2] 重要手段。

在生產(chǎn)納米晶的過(guò)程中，由于表面積增大橫向協同，使得體系形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系不折不扣，容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象，需要添加穩(wěn)定劑減少藥物晶體的聚集穩定性，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性最深厚的底氣。對(duì)納米晶藥物進(jìn)行穩(wěn)定性分析可以篩選分散劑配方。

奧法美嘉平臺(tái)提供整套的納米晶藥物均一性和穩(wěn)定性的解決方案資源優勢，可用于快速評(píng)估應用擴展、優(yōu)化納米晶的配方和工藝：砂（珠）磨機(jī)、高壓微射流均質(zhì)機(jī)對(duì)納米晶藥物進(jìn)行分散均質(zhì)處理振奮起來、Nicomp粒度分析儀分析平均粒徑建立和完善、AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器分析大粒子濃度，Lum穩(wěn)定性分析儀快速分析納米晶藥物穩(wěn)定性增多，Entegris-ANOW濾芯過(guò)濾雜質(zhì)及大顆粒經驗。

納米晶藥物制備方法

納米晶藥物目前主要的制備方法包括“Buttom-up”技術(shù)和“Top-down”技術(shù)及兩者聯(lián)用技術(shù)，聯(lián)用技術(shù)又分為 NanoEdge 和 SmartCrystal技術(shù), 其中 SmartCrystal 技術(shù)包含了不同的專立, 由數(shù)種技術(shù)組合而得 (H69: 即沉淀−高壓均質(zhì)組合技術(shù); H42: 即噴干技術(shù)與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)用; H96: 即凍干技術(shù)與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)用; CT: 介質(zhì)研磨法−高壓均質(zhì)組合法), 可以最大限度地減小藥物納米晶體的粒徑長效機製。^[3]“Top-down”技術(shù)又叫分散法進一步意見，指通過(guò)機(jī)械力使大的藥物顆粒減小至納米級(jí)顆粒的方法，主要包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法等地，Bottom-up技術(shù)亦稱為“沉淀法”（PrecipitationTechnique）產業，基本原理是從藥物的過(guò)飽和溶液中沉淀出藥物納米晶體，可細(xì)分為溶劑-反溶劑沉淀法共享應用、超臨界流體法工具、溶劑蒸發(fā)和噴霧干燥法等。

分散法通過(guò)物理方法（研磨與高壓）將大粒徑藥物晶體粉碎至納米尺寸情況較常見，通過(guò)這種方式獲得的納米晶藥物粒徑分布較窄市場開拓，且可控（可以通過(guò)研磨時(shí)間的長(zhǎng)短，實(shí)現(xiàn)不同藥物粒徑）戰略布局。另外由于過(guò)程中不需要有機(jī)溶劑重要意義，整體操作簡(jiǎn)單，工藝重現(xiàn)性好講道理，易于工藝放大及進(jìn)一步產(chǎn)業(yè)化引領。成為了整個(gè)納米晶工藝中問(wèn)世最早，卻一直沿用到今的工藝更加廣闊，經(jīng)久而不衰^[4]

無(wú)論是通過(guò)何種方法制備納米晶藥物優化服務策略，后續(xù)都需要對(duì)其平均粒徑技術先進、尾端大顆粒、穩(wěn)定性進(jìn)行檢測(cè)來(lái)篩選配方技術節能，PSS的Nicomp粒度分析儀可用于測(cè)試平均粒徑提高、AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器可用于測(cè)試過(guò)大顆粒濃度、Lum穩(wěn)定性分析儀可用于快速篩選在不同工藝制備下納米晶藥物的穩(wěn)定性延伸。

圖1 納米晶藥物均一性解決方案

納米晶藥物粒度控制

濕法介質(zhì)研磨和高壓均質(zhì)是常見(jiàn)的納米晶制備方法有很大提升空間，在納米晶藥物的生產(chǎn)上應(yīng)用廣泛，且均已有上市藥品。介質(zhì)研磨法可適用于油水均不溶藥物的納米晶體制備，該方法制備出的產(chǎn)品粒徑分布較窄製度保障、粒度均勻聯動，但在制備中可能會(huì)由于研磨罐與研磨介質(zhì)之間的碰撞摩擦導(dǎo)致的尾料損耗會(huì)有產(chǎn)品污染的情況，因此不適用于注射途徑給藥及用于治療慢性疾藥物的制備顯示。^[5] 

HM&M珠磨機(jī)

常見(jiàn)分散方法的球磨法或砂磨機(jī)技術特點，在分散時(shí)物料、磨珠與機(jī)體之間的撞擊會(huì)對(duì)納米晶顆粒造成損傷共同努力，磨損的材料進(jìn)入物料中會(huì)變成難以除去的雜質(zhì)保持競爭優勢，這對(duì)納米晶的純度產(chǎn)生不利的影響，此外發展邏輯，機(jī)械力過(guò)大時(shí)局部升溫過(guò)快方案，也會(huì)導(dǎo)致物料的不穩(wěn)定，日本HM&M珠磨機(jī)的UAM機(jī)型采用離心分離機(jī)分離珠粒發展機遇，可使用Φ15μm ~ 1mm的珠粒創新延展。珠磨分散加工亞微米至納米級(jí)顆粒，是一臺(tái)多用途珠磨機(jī)￠L效機製？捎糜谘心?00納米或更少的API制藥化學(xué)品，具有低污染產品和服務，低損傷的特點(diǎn)像一棵樹。可以以更小的粒子損傷對(duì)物料進(jìn)行分散不斷創新，獲得粒子原有特性無(wú)損的產(chǎn)品高效利用。磨珠磨損少，能減少污染量去突破。結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上稍有不慎，易于更換磨珠，拆卸和清洗也十分方便。 HM&M珠磨機(jī)利用離心力制造了珠料分離機(jī)全面協議，獲得了日本政府頒發(fā)的“制造業(yè)杰出大師獎(jiǎng)”和“科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)”重要作用。

平均粒徑檢測(cè)

納米晶藥物平均粒徑過(guò)大會(huì)影響藥物溶出度和溶解速率情況，從而影響生物利用度；納米晶藥物平均粒徑過(guò)小，其溶出速率會(huì)明顯加快堅持好，快速溶出并不意味著高效吸收開放要求，當(dāng)藥物溶出速度過(guò)快可能出現(xiàn)藥物還未吸收并發(fā)揮作用即被代謝出體內(nèi)。目前可通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)構建、掃描電鏡緊密相關、透射電鏡等對(duì)納米晶粒徑進(jìn)行表征。

納米晶藥物靶向性的提高也是目前的研究方向之一平臺建設，納米粒徑不同使藥物富集在不同部位可現(xiàn)不同治療效果穩定發展，在制備方法上通過(guò)控制粒徑使得藥物在有效部位聚集，不僅可以使治療效果增強(qiáng)明顯，而且減少了非靶向部位的吸收更好，減少了副作用。^[3]

Nicomp納米激光粒度儀系列

Nicomp系列納米激光粒度儀采用動(dòng)態(tài)光散射原理檢測(cè)分析樣品的粒度分布基礎上，基于多普勒電泳光散射原理檢測(cè)ZETA電位安全鏈。

尾端大粒子濃度檢測(cè)

在生產(chǎn)納米晶的過(guò)程中提高鍛煉，由于表面積增大，使得體系形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象進行培訓，直接表現(xiàn)為粒徑增大科普活動。納米晶的粒徑檢測(cè)對(duì)評(píng)估體系的物理穩(wěn)定性具有重要意義，可使用AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器對(duì)尾端大粒子進(jìn)行檢測(cè)關鍵技術，評(píng)價(jià)納米體系的物理穩(wěn)定性逐漸完善。

AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器系列

AccuSizer系列在檢測(cè)液體中顆粒數(shù)量的同時(shí)精確檢測(cè)顆粒的粒度及粒度分布，通過(guò)搭配不同傳感器有所提升、進(jìn)樣器了解情況，適配不同的樣本的測(cè)試需求，能快速而準(zhǔn)確地測(cè)量顆粒粒徑以及顆粒數(shù)量/濃度法治力量。

穩(wěn)定性分析檢測(cè)

通過(guò)Bottom-up或Top-Down方法所制得的納米晶藥物僅僅是一種制劑中間體高效，制備結(jié)束后往往以液態(tài)形式存在，而我們需要將其做進(jìn)一步處理至關重要，將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為口服固體制劑（片劑 or 膠囊劑）重要部署，因此納米晶中間體的穩(wěn)定性也是納米晶藥物制備時(shí)需要考慮的重要因素。通過(guò)控制穩(wěn)定劑的處方篩選產業、控制納米晶制備工藝參數(shù)及冷卻效率以及在創(chuàng)新藥研發(fā)初期數字技術，控制輔料與API的相容性研究等手段均可以較大程度的保證納米晶中間體的良好物理化學(xué)穩(wěn)定性。

LUM穩(wěn)定性分析儀

Lum穩(wěn)定性分析儀可以直接測(cè)量整個(gè)樣品的分散體的穩(wěn)定性工具，檢測(cè)和區(qū)分各種不穩(wěn)定現(xiàn)象尤為突出，如上浮、絮凝市場開拓、聚集標準、聚結(jié)、沉降等環境，通過(guò)測(cè)量結(jié)果可用來(lái)開(kāi)發(fā)新的配方和優(yōu)化現(xiàn)有的配方及工藝主要抓手。

過(guò)濾

濕法研磨處理后的納米晶藥物需經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臑V芯過(guò)濾工藝即將展開，用于去除納米晶藥物中的尾端大顆粒和雜質(zhì)向好態勢，使納米晶藥物中間體能夠更加穩(wěn)定，便于后續(xù)轉(zhuǎn)化為制劑集成應用。濾膜的材質(zhì)將影響過(guò)濾后的效果越來越重要的位置，綜合考量物理攔截，吸附攔截等效果迎來新的篇章，選擇適配的濾膜材質(zhì)用于過(guò)濾解決方案，此外，還需結(jié)和納米晶藥物配方考慮相容性穩(wěn)定共同學習。

Entegris-ANOW 濾芯

Entegris-Anow是一家高分子微孔膜過(guò)濾企業(yè)交流研討，專業(yè)從事MCE、Nylon、PES順滑地配合、PVDF、PTFE等（膜孔徑為0.03μm~10μm）微孔膜的研發(fā)及生產(chǎn)薄弱點，具有二十多年服務(wù)與醫(yī)藥客戶經(jīng)驗(yàn)上高質量，并為生物制藥、醫(yī)療器械真正做到、食品飲料發展邏輯、實(shí)驗(yàn)室分析、微電子及工業(yè)等領(lǐng)域的客戶提供過(guò)濾追求卓越、分離和凈化解決方案發展機遇。

參考資料

[1] Kalepu S, Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects[J]. Acta Pharmaceutica Sinica. B, 2015, 5(5): 442–453.

[2] Tian Z, Mai Y, Meng T, et al. Nanocrystals for Improving Oral Bioavailability of Drugs: Intestinal Transport Mechanisms and Influencing Factors[J]. AAPS PharmSciTech, 2021, 22(5): 179.

[3] 岳鵬飛,劉陽(yáng),謝錦,陳穎翀,楊明.藥物納米晶體制備技術(shù)30年發(fā)展回顧與展望[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2018,53(04):529-537

[4] 難溶性藥物的救星，“納米晶藥物”有實(shí)力被藥企“追捧”性能；

[5] 安培. 基于納米晶體技術(shù)的非諾貝特片的研究[D].河北科技大學(xué),2016.

[6] Majuru S, Oyewumi MO. Nanotechnology in Drug, Devel opment and Life Cycle Management [M] // De Villiers MM, Aramwit P, Kwon GS. Nanotechnology in Drug Delivery. New York: Springer, 2009: 597−619